中國科學(xué)院微生物研究所高福院士團隊近日報道了共刺激受體糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的腫瘤壞死因子受體家族相關(guān)蛋白（GITR）與其配體 GITRL 的“非典型”相互作用機制，研究結(jié)果發(fā)表在《細胞報告》雜志。這不僅拓展了人們對腫瘤壞死因子（TNF）“超家族”分子相互作用模式的認(rèn)知，也為基于GITR/GITRL相互作用的藥物設(shè)計提供了理論基礎(chǔ)。
TNF“超家族”相關(guān)分子是天然/獲得性免疫調(diào)節(jié)和功能發(fā)揮的關(guān)鍵，該家族許多成員都是腫瘤免疫治療和抗炎癥藥物研發(fā)的藥物靶標(biāo)。4-1BB和GITR等激活型免疫檢查點分子是近年來備受關(guān)注的TNF受體（TNFR）超家族成員，全球有多款抗體藥物處在臨床驗證階段，其配體結(jié)合機制和抗體藥物作用機制研究對于新型免疫治療策略的開發(fā)具有重要參考價值。
靶向GITR的激活型單克隆抗體在臨床研究中顯示出良好的藥物耐受性和顯著的腫瘤抑制活性。GITR及其配體GITRL是TNF/TNFR超家族的重要成員。前期研究普遍認(rèn)為，TNF/TNFR 超家族中受體-配體結(jié)合模式高度保守，受體分子與三聚體配體按照1:1的比例結(jié)合形成“3+3”的復(fù)合物，TNFR分子一般與由兩個相鄰TNF分子形成的側(cè)裂區(qū)域結(jié)合，三聚體配體介導(dǎo)的受體交聯(lián)被認(rèn)為是受體信號激活的基本模式。
作者通過對鼠源GITR/GITRL復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)解析和一系列細胞/蛋白水平實驗驗證，發(fā)現(xiàn)兩個單體GITR分子與二體GITRL形成“2+2”復(fù)合物，GITR通過其CRD2結(jié)構(gòu)域結(jié)合GITRL，二者之間的結(jié)合面與經(jīng)典的TNF/TNFR超家族分子截然不同，位于GITRL的N149和位于GITR的D93-I94-V95決定了受體/配體間主要的相互作用，表明GITR/GITRL不同于經(jīng)典TNF/TNFR超家族的“非典型”相互作用模式。
GITR單個結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)其與配體的結(jié)合這一現(xiàn)象提示，這種獨特的作用模式可能是 TNF/TNFR 超家族進化過程中的較為古老的結(jié)合模式，而其他 TNFR 超家族成員分子與配體結(jié)合往往已經(jīng)進化為由兩個不同結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)結(jié)合的特異性與高親和力。
研究還發(fā)現(xiàn)，小鼠 GITR 中的D93-I94-V95（DIV和人GITR中相應(yīng)的K105-F106-S107（KFS）區(qū)域決定了受體與其配體結(jié)合的種屬特異性。盡管鼠源與人源GITR/GITRL不能交叉識別，小鼠 GITR 配體結(jié)合關(guān)鍵位點“DIV”至“KFS”突變則導(dǎo)致其與人 GITRL 交叉識別，并在NFAT-Luc-Jurkat T細胞信號模型中誘導(dǎo)T細胞激活信號。
微生物所助理研究員趙敏、江西科技師范大學(xué)聯(lián)合培養(yǎng)碩士研究生付麗君為該研究的共同第一作者，微生物所高福院士和譚曙光副研究員為共同通訊作者。該研究得到了中國科學(xué)院先導(dǎo)項目和科技部重大專項項目的基金支持。
