北京時(shí)間10月6日17時(shí)45分許,德國(guó)科學(xué)家本杰明·李斯特 (Benjamin List) 和美國(guó)科學(xué)家戴維·麥克米倫 (David MacMillan)榮膺2021年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng),表彰他們對(duì)“不對(duì)稱有機(jī)催化的發(fā)展”所作出的貢獻(xiàn)。
李斯特和麥克米倫開(kāi)發(fā)的全新、獨(dú)創(chuàng)的分子構(gòu)建工具——有機(jī)催化,將分子結(jié)構(gòu)提升到了一個(gè)全新的水平。它不僅使化學(xué)更加環(huán)保,而且使生產(chǎn)不對(duì)稱分子更加容易,可用于新藥物的研究等。
中國(guó)科學(xué)院院士、中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所研究員馬大為10月6日在接受澎湃新聞(www.thepaper.cn)專訪時(shí)表示,從簡(jiǎn)單分子出發(fā)合成比較復(fù)雜的功能分子,是化學(xué)中的很重要一個(gè)研究領(lǐng)域,這其中一個(gè)很重要的轉(zhuǎn)化手段就是催化反應(yīng)。過(guò)去一般使用金屬絡(luò)合物和手性配體,催生不對(duì)稱催化反應(yīng)。而本杰明·李斯特和戴維·麥克米倫的貢獻(xiàn)在于,他們發(fā)現(xiàn)了簡(jiǎn)單的有機(jī)小分子,催生了不對(duì)稱有機(jī)催化的新型催化模式,為化學(xué)合成提供了很重要的手段。
“比如現(xiàn)在我們合成一些比較復(fù)雜的分子或材料,有可能就用不對(duì)稱反應(yīng)來(lái)做一個(gè)比較高級(jí)的中間體。甚至我們可以在工業(yè)上生產(chǎn)一些手性的藥物時(shí),就用不對(duì)稱有機(jī)小分子催化劑來(lái)做?!瘪R大為表示,有機(jī)小分子催化劑方便易得,相對(duì)酶而言,其廣譜性更好。相對(duì)于金屬催化劑來(lái)講,有機(jī)小分子催化劑適用的反應(yīng)不同。
廉價(jià)穩(wěn)定的有機(jī)催化劑:減少化學(xué)制造中的浪費(fèi),簡(jiǎn)化藥物生產(chǎn)
手性分子是指與其鏡像不相同不能互相重合的具有一定構(gòu)型或構(gòu)象的分子。
馬大為介紹,當(dāng)分子在不斷構(gòu)建時(shí),經(jīng)常會(huì)形成兩種不同的分子,就像我們的左右手一樣,它們是彼此的鏡像結(jié)構(gòu),看似相同,但不能重疊。許多分子以兩種變體存在,其中一種是另一種的鏡像。這些通常會(huì)在身體中產(chǎn)生完全不同的影響。例如檸檬烯分子具有檸檬香味,而其鏡像聞起來(lái)像橙子。
大多數(shù)藥物的活性成分是手性分子,它們通常會(huì)在身體中產(chǎn)生完全不同的影響。一個(gè)災(zāi)難性的例子是20世紀(jì)60年代的沙利度胺丑聞。
上世紀(jì)五六十年代,沙利度胺作為一種功能強(qiáng)大的鎮(zhèn)靜劑,在德國(guó)本土以及歐洲其他國(guó)家等銷售,用于緩解孕吐。但其中一種與沙利度胺互為鏡像的分子導(dǎo)致了數(shù)千個(gè)人類胚胎嚴(yán)重畸形。
沙利度胺是典型的手性藥物,其右旋異構(gòu)體具有鎮(zhèn)靜作用,而左旋異構(gòu)體正是引發(fā)致畸性的罪魁禍?zhǔn)住R簿褪钦f(shuō),藥物中有大約50%是“雜質(zhì)”。
化學(xué)家通常只需要鏡像中的一個(gè)分子,特別是在醫(yī)藥生產(chǎn)中,但一直很難找到有效方法來(lái)做到這一點(diǎn)。而不對(duì)稱催化則可以獲得特定手性的分子。
正如諾獎(jiǎng)委員會(huì)所評(píng)價(jià)的,被授予2021年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)的發(fā)現(xiàn),將分子結(jié)構(gòu)提升到了一個(gè)全新的水平。它不僅使化學(xué)更加環(huán)保,而且使生產(chǎn)不對(duì)稱分子更加容易。本杰明·李斯特和戴維·麥克米倫各自獨(dú)立發(fā)現(xiàn)了一個(gè)全新的催化概念,自2000年以來(lái),有機(jī)催化的發(fā)展幾乎可以比作淘金熱。
馬大為解釋,李斯特和麥克米倫所使用的有機(jī)小分子催化劑類型差不多,都使用環(huán)狀的二級(jí)氨,二級(jí)氨和羰基反應(yīng)以后生成亞胺,“這是一個(gè)更活潑的基團(tuán),它的旁邊有一個(gè)手性基團(tuán),可以造成不對(duì)稱的環(huán)境,所以另外一個(gè)分子跟亞胺作用時(shí),就會(huì)產(chǎn)生一個(gè)新的手性中心?!?/p>
有機(jī)催化劑通常由簡(jiǎn)單的分子組成。以前,在化工生產(chǎn)過(guò)程中,每一個(gè)中間產(chǎn)物都需要分離和提純,否則副產(chǎn)品的體積會(huì)很大,這導(dǎo)致在化學(xué)結(jié)構(gòu)的每一步都有一些物質(zhì)流失。而有機(jī)催化劑可以導(dǎo)致一些串聯(lián)過(guò)程,相對(duì)來(lái)說(shuō)在生產(chǎn)過(guò)程中的幾個(gè)步驟可以連續(xù)執(zhí)行,可大大減少化學(xué)制造中的浪費(fèi)。
比如1952年第一次合成名為“馬錢子堿”的毒素時(shí),需要29種不同的化學(xué)反應(yīng),只有0.0009%的初始物質(zhì)形成馬錢子堿,剩下的都浪費(fèi)了。2011年,當(dāng)研究人員利用有機(jī)催化和級(jí)聯(lián)反應(yīng),只需12步就能生產(chǎn)馬錢子堿,生產(chǎn)效率提高了7000倍。
利用有機(jī)催化,研究人員可以相對(duì)簡(jiǎn)單地制造大量不同的不對(duì)稱分子,例如可以人工生產(chǎn)具有潛在療效的物質(zhì),否則只能從稀有植物或深海生物中少量分離出來(lái)。
在制藥公司,這種方法也被用來(lái)簡(jiǎn)化現(xiàn)有藥品的生產(chǎn),包括生產(chǎn)用于治療焦慮和抑郁的帕羅西汀,以及用于治療呼吸道感染的抗病毒藥物奧司他韋。
“我們自己也合成過(guò)一些天然產(chǎn)物,那是在實(shí)驗(yàn)室做的,用有機(jī)小分子催化劑來(lái)做一個(gè)很關(guān)鍵的中間體。我們也做過(guò)一種抗抑郁的藥,已經(jīng)進(jìn)行了噸級(jí)的試生產(chǎn),其中關(guān)鍵一步就是用有機(jī)小分子不對(duì)稱催化反應(yīng)。”馬大為對(duì)澎湃新聞(www.thepaper.cn)表示。
傳統(tǒng)催化劑金屬與酶之外,如何找到第三種更簡(jiǎn)單的催化劑
本杰明·李斯特和戴維·麥克米倫開(kāi)發(fā)的分子構(gòu)建工具——有機(jī)催化可用于新藥物的研究,還有助于使化學(xué)更環(huán)保。兩人提出的不對(duì)稱有機(jī)催化概念既簡(jiǎn)單又精彩,事實(shí)上,很多人都在驚嘆為什么沒(méi)有早點(diǎn)想到。
催化劑可以控制、加速化學(xué)反應(yīng),而不會(huì)成為最終產(chǎn)物的一部分。19世紀(jì),當(dāng)化學(xué)家們開(kāi)始探索不同化學(xué)物質(zhì)相互作用的方式時(shí),他們有了一些奇怪的發(fā)現(xiàn)。例如,如果把銀和過(guò)氧化氫放在燒杯中,過(guò)氧化氫突然開(kāi)始分解成水和氧氣,但啟動(dòng)這一過(guò)程的銀完全不受反應(yīng)的影響。
1835年,瑞典著名化學(xué)家Jacob Berzelius發(fā)現(xiàn)了其中一個(gè)規(guī)律,在瑞典皇家科學(xué)院的年度報(bào)告中,他寫(xiě)道,有一種新的“力量”可以“引起化學(xué)活動(dòng)”。他列舉了幾個(gè)例子來(lái)說(shuō)明只有一種物質(zhì)的存在才會(huì)引發(fā)化學(xué)反應(yīng),他認(rèn)為這種物質(zhì)具有催化力,并把這種現(xiàn)象本身稱為催化。
實(shí)際上,在2000年之前發(fā)現(xiàn)的所有催化劑,要么是金屬,要么是酶。而本杰明·李斯特和戴維·麥克米倫在2000年開(kāi)發(fā)了第三類催化劑。依靠有機(jī)小分子,不對(duì)稱有機(jī)催化的新型催化模式誕生了。
酶由數(shù)百種氨基酸組成,但通常只有少數(shù)氨基酸參與化學(xué)反應(yīng)。本杰明·李斯特跳出常規(guī)思維:氨基酸必須是酶的一部分才能催化化學(xué)反應(yīng)嗎?一個(gè)氨基酸或其他類似的簡(jiǎn)單分子能做同樣的工作嗎?
于是,他測(cè)試了一種名為脯氨酸的氨基酸是否能催化化學(xué)反應(yīng),發(fā)現(xiàn)脯氨酸不僅是一種高效的催化劑,還可以驅(qū)動(dòng)不對(duì)稱催化。與金屬和酶相比,脯氨酸是化學(xué)家夢(mèng)寐以求的工具,它是一種非常簡(jiǎn)單、便宜、環(huán)保的分子。酶由數(shù)百種氨基酸組成,但通常只有少數(shù)氨基酸參與化學(xué)反應(yīng)。本杰明·李斯特測(cè)試了一種名為脯氨酸的氨基酸是否能催化化學(xué)反應(yīng),并發(fā)現(xiàn)其表現(xiàn)出色,脯氨酸有一個(gè)氮原子,可以在化學(xué)反應(yīng)中提供和容納電子。
2000年2月,本杰明·李斯特在發(fā)表他的發(fā)現(xiàn)時(shí),認(rèn)為不對(duì)稱有機(jī)催化充滿機(jī)遇,“這些催化劑的設(shè)計(jì)和篩選是我們未來(lái)的目標(biāo)之一?!?/p>
同一時(shí)期,戴維·麥克米倫也在朝著同樣的目標(biāo)努力。他曾在哈佛大學(xué)致力于利用金屬改善不對(duì)稱催化,但敏感金屬的使用非常困難和昂貴。
在實(shí)驗(yàn)室中實(shí)現(xiàn)某些金屬催化劑所要求的無(wú)氧、無(wú)濕條件相對(duì)簡(jiǎn)單,但要進(jìn)行大規(guī)模的工業(yè)生產(chǎn)很復(fù)雜。而且許多金屬催化劑是重金屬,對(duì)環(huán)境有害。
因此他開(kāi)始思考是否有可能開(kāi)發(fā)一種更耐用的催化劑。戴維·麥克米倫搬到加州大學(xué)伯克利分校后,丟下了金屬,去設(shè)計(jì)簡(jiǎn)單的有機(jī)分子來(lái)制造亞胺離子,一些有機(jī)分子在不對(duì)稱催化方面也很出色。戴維·麥克米倫研究的金屬催化劑很容易被水分破壞,因此他開(kāi)始思考是否有可能開(kāi)發(fā)一種更耐用的催化劑。他設(shè)計(jì)了一些簡(jiǎn)單分子來(lái)制造亞胺離子,其中一種在不對(duì)稱催化方面表現(xiàn)出色。
2000年1月,就在本杰明·李斯特發(fā)表他的發(fā)現(xiàn)之前,戴維·麥克米倫將他的手稿提交給了一家科學(xué)雜志準(zhǔn)備發(fā)表。引言中提到,“在此,我們介紹了一種新的有機(jī)催化策略,我們希望它能適應(yīng)一系列的不對(duì)稱轉(zhuǎn)化。”
實(shí)際上,“有機(jī)催化”一詞就是出自戴維·麥克米倫。他想用這個(gè)術(shù)語(yǔ)讓其他研究人員明白還有更多的有機(jī)催化劑有待發(fā)現(xiàn)。
李斯特和麥克米倫設(shè)計(jì)了大量廉價(jià)且穩(wěn)定的有機(jī)催化劑,可用于驅(qū)動(dòng)各種各樣的化學(xué)反應(yīng)。“他們兩人在本世紀(jì)初把這個(gè)概念提出來(lái)了,在這個(gè)領(lǐng)域掀起了一股熱潮。這樣的催化劑后來(lái)發(fā)現(xiàn)了很多,但基本上都是在那些結(jié)構(gòu)上做一些改進(jìn)?!瘪R大為說(shuō)。