近日，中科院上海藥物研究所研究員羅成、周兵和中科院院士蔣華良等，聯(lián)合復(fù)旦大學(xué)研究員黨永軍團(tuán)隊(duì)，利用LC3（LC3家族蛋白中主要的功能蛋白）蛋白質(zhì)上賴氨酸的反應(yīng)活性，發(fā)現(xiàn)了第一個(gè)能共價(jià)結(jié)合在LC3蛋白乙酰化修飾位點(diǎn)的化學(xué)探針。該探針可干預(yù)LC3功能的發(fā)揮，為自噬調(diào)控探針的開(kāi)發(fā)以及相關(guān)疾病潛在候選藥物開(kāi)發(fā)奠定基礎(chǔ)。相關(guān)研究成果發(fā)表于《德國(guó)應(yīng)用化學(xué)》。
細(xì)胞自噬是細(xì)胞調(diào)控細(xì)胞穩(wěn)態(tài)，應(yīng)對(duì)應(yīng)激條件的重要細(xì)胞生命活動(dòng)。諸多報(bào)道表明，細(xì)胞自噬與腫瘤、代謝性疾病、免疫失調(diào)以及神經(jīng)退行性疾病等的發(fā)生發(fā)展有重要的關(guān)聯(lián)。然而，現(xiàn)有的自噬調(diào)節(jié)劑多是直接靶向上游調(diào)控蛋白，或者調(diào)控溶酶體功能，缺乏特異性靶向自噬過(guò)程蛋白的小分子探針。
LC3蛋白作為細(xì)胞自噬過(guò)程中的標(biāo)志物蛋白，不僅介導(dǎo)了自噬底物招募進(jìn)入溶酶體降解的過(guò)程，還與自噬小體的形成和融合等過(guò)程有關(guān)。但是，LC3蛋白主要通過(guò)蛋白-蛋白相互作用發(fā)揮功能，缺乏比較特異的結(jié)合口袋。因此，針對(duì)自噬核心蛋白LC3開(kāi)發(fā)有效的小分子探針一直是該領(lǐng)域的難題。
此前，羅成團(tuán)隊(duì)針對(duì)翻譯后修飾位點(diǎn)的功能調(diào)控與化學(xué)干預(yù)，探索了其研究理論方法建立及疾病干預(yù)應(yīng)用。
在本次研究中，羅成團(tuán)隊(duì)與合作者發(fā)現(xiàn)了第一個(gè)共價(jià)結(jié)合LC3B K49的小分子抑制劑，通過(guò)破壞蛋白-蛋白相互作用發(fā)揮功能。此外，該研究靶向翻譯后修飾位點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)其共價(jià)抑制劑，可為常規(guī)策略化學(xué)分子難以靶向蛋白的小分子開(kāi)發(fā)提供可借鑒的思路。
據(jù)了解，該項(xiàng)目相關(guān)專利已經(jīng)轉(zhuǎn)化至企業(yè)，并開(kāi)展全面的臨床研究前研究。該研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金生物大分子動(dòng)態(tài)修飾重大科學(xué)計(jì)劃、杰出青年基金和上海市科委等項(xiàng)目的資助。
