近日，中科院上海藥物研究所李靜雅課題組與譚敏佳課題組，聯(lián)合復旦大學附屬醫(yī)院中山醫(yī)院高鑫/夏明鋒團隊，揭示了非酒精性脂肪肝病的線粒體穩(wěn)態(tài)失衡新分子機制，為非酒精性脂肪肝炎（NASH）的創(chuàng)新藥物研發(fā)提供了原始創(chuàng)新藥物靶標以及可能的干預手段，該研究具有重要的轉化價值與臨床意義。相關研究成果發(fā)表于《細胞代謝》。
近年來，非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）及非酒精性脂肪肝炎在全球快速蔓延，尚未有明確靶向與顯著療效的藥物上市。
線粒體穩(wěn)態(tài)平衡對于細胞能量代謝及信號通路調控起決定性作用，其穩(wěn)態(tài)失衡是非酒精性脂肪性肝病、肥胖等代謝性疾病的關鍵病理原因。多項研究表明，線粒體功能相關基因如Drp1, OPA1, Cpt1a等均存在多個剪接子，其活性差異與剪接型序列相關。
李靜雅團隊致力于探索代謝性疾病中的線粒體穩(wěn)態(tài)失衡分子機制，近年來針對營養(yǎng)誘導的疾病模型肝組織與脂肪組織中線粒體生物合成的調節(jié)失衡，開展了調控機制以及干預策略研究；譚敏佳團隊主要從事基于蛋白組學技術的蛋白修飾調控機制和藥物精準干預策略研究，突破了對多種蛋白翻譯后修飾在生理病理過程中的多樣性、動態(tài)性、交互性等復雜特征的認知局限。
在這項研究中，研究團隊首次揭示了死亡相關凋亡誘導蛋白激酶DRAK2通過RNA剪接因子SRSF6通路導致線粒體相關基因（包括mtDNA聚合酶POLγ2）的可變剪接異常，并且充分論證這種線粒體功能相關基因的可變剪接異常是非酒精性脂肪肝病發(fā)生發(fā)展的關鍵病理分子機制。
該工作得到國家自然科學基金委、國家重大科技專項、國家重點研發(fā)計劃及上海市自然基金委等項目資助。
