免疫治療聯(lián)合化療組不同響應患者的腫瘤微環(huán)境特征（張澤民供圖）
乳腺癌位于女性惡性腫瘤之首，其中三陰性乳腺癌（TNBC）是復發(fā)率和死亡率最高的乳腺癌亞型。TNBC對激素療法和靶向療法均無效，目前以傳統(tǒng)化療為主要治療手段，但效果不甚理想。盡管癌癥免疫治療已進入快速發(fā)展時期，TNBC的免疫治療卻舉步維艱。
10月14日，國際期刊Cancer Cell在線發(fā)表我國學者題研究論文。該研究的科學發(fā)現(xiàn)為解析腫瘤及其他疾病中免疫細胞的動態(tài)調(diào)控、指導TNBC患者臨床分型以實現(xiàn)精準治療、以及開發(fā)新的臨床檢測與治療手段提供了新的思路。
論文作者之一、北京大學生物醫(yī)學前沿創(chuàng)新中心教授張澤民告訴《中國科學報》，此項國際領(lǐng)先的新穎性工作，是國際上迄今為止針對TNBC腫瘤相關(guān)免疫細胞的規(guī)模最大的單細胞組學研究，為深入理解TNBC患者的免疫特質(zhì)及免疫治療聯(lián)合化療方案的作用機制提供了可靠基礎(chǔ)，也為后續(xù)相關(guān)研究工作提供了極有價值的數(shù)據(jù)資源。
雖然早期IMpassion 130臨床試驗表明，PD-L1抗體阿替利珠單抗（Atezolizumab）聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇（Nab-paclitaxel）能夠顯著降低PD-L1+ TNBC患者的無疾病進展或死亡風險，然而近期IMpassion 131臨床試驗表明，阿替利珠單抗聯(lián)合紫杉醇卻無法使TNBC患者獲益。
不同臨床試驗的結(jié)果差異提示不同的化療藥物可能會導致不同的腫瘤微環(huán)境特征，進而影響免疫檢查點抑制劑的治療效果。系統(tǒng)解析用藥前后的腫瘤微環(huán)境變化是理解當前免疫治療和化療藥物的作用機制、以及提高TNBC整體治療效果的關(guān)鍵。
該課題收集了來自22例TNBC患者（11例接受阿替利珠單抗聯(lián)合紫杉醇化療，11例接受紫杉醇單藥化療）的78例配對樣本，通過整合單細胞轉(zhuǎn)錄組測序、T細胞受體序列測序和染色質(zhì)可及性測序，構(gòu)建了TNBC患者腫瘤微環(huán)境和外周血來源免疫細胞的高分辨率轉(zhuǎn)錄組和表觀組動態(tài)圖譜。
通過比較聯(lián)合用藥組不同響應患者的免疫細胞組成差異，研究人員發(fā)現(xiàn)響應患者的腫瘤微環(huán)境富集了兩群高表達CXCL13的T細胞(CD8-CXCL13和CD4-CXCL13)，這兩群細胞同時高表達T細胞毒性和“耗竭”相關(guān)基因；進一步研究發(fā)現(xiàn)更高基線水平的CXCL13+ T細胞能夠預測更好的免疫治療響應，且這兩群CXCL13+ T細胞在響應患者中經(jīng)過聯(lián)合用藥后細胞比例顯著增加。
此外，研究人員發(fā)現(xiàn)響應患者的腫瘤微環(huán)境中富集了兩群高表達CXCL9和CXCL10的促炎性巨噬細胞，這兩群促炎性巨噬細胞與CXCL13+ T細胞存在顯著正相關(guān)。與之相反，不響應患者的腫瘤微環(huán)境中幾乎檢測不到CXCL13+ T細胞，但富集了大量發(fā)揮免疫抑制功能的巨噬細胞。
通過比較化療組和聯(lián)合用藥組免疫細胞的動態(tài)變化，研究人員發(fā)現(xiàn)與聯(lián)合用藥相反，紫杉醇單藥化療方案能夠顯著降低響應患者腫瘤微環(huán)境中的CXCL13+ T細胞，并導致具有免疫抑制功能的巨噬細胞在腫瘤微環(huán)境中富集。上述發(fā)現(xiàn)表明紫杉醇化療方案可能會削弱核心抗腫瘤免疫細胞，而免疫檢查點抑制劑則能夠顯著增加核心抗腫瘤免疫細胞，提示紫杉醇化療方案與阿替利珠單抗聯(lián)合應用時，會影響anti-PD-L1抗體對TNBC患者的治療效果。
綜上，該研究揭示了TNBC患者對于PD-L1免疫治療敏感和耐藥的分子機制，鑒定了關(guān)鍵免疫組分及其在免疫檢查點抑制劑和紫杉醇化療方案下的動態(tài)變化，闡明了紫杉醇化療與阿替利珠單抗聯(lián)合應用不能有效增加TNBC患者治療效果的原因。
