外泌體是細(xì)胞分泌產(chǎn)生的一種囊泡型天然生物顆粒，在體內(nèi)具有獨(dú)特的轉(zhuǎn)運(yùn)路徑和生物學(xué)功能，以此創(chuàng)建的新劑型有望在體內(nèi)復(fù)雜環(huán)境下實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)遞送和預(yù)期療效，在腫瘤個(gè)體化治療領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景。
北京時(shí)間2021年10月14日，中國(guó)科學(xué)院過(guò)程工程研究所（以下簡(jiǎn)稱過(guò)程工程所）生化工程國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室科研人員在《科學(xué)—轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》（Science Translational Medicine）發(fā)表最新論文。他們創(chuàng)建了嵌合外泌體，實(shí)現(xiàn)了淋巴結(jié)和腫瘤組織的雙重靶向，以此激活了淋巴結(jié)內(nèi)免疫應(yīng)答并改善了腫瘤免疫微環(huán)境，通過(guò)上述雙效協(xié)同機(jī)制，在多種動(dòng)物模型上顯著抑制了腫瘤進(jìn)展，為腫瘤免疫治療帶來(lái)了新思路。
生化工程國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室王雙博士為該論文第一作者，馬光輝研究員和魏煒研究員為共同通訊作者。
論文網(wǎng)頁(yè)截圖
腫瘤免疫療法可以調(diào)動(dòng)機(jī)體自身的免疫細(xì)胞識(shí)別殺傷腫瘤，是極具潛力的腫瘤治療新策略?，F(xiàn)有的大部分腫瘤免疫治療側(cè)重于提升體內(nèi)免疫細(xì)胞功能和數(shù)量，但通常難以克服實(shí)體腫瘤部位的免疫抑制微環(huán)境，使得瘤內(nèi)浸潤(rùn)的免疫細(xì)胞難以有效發(fā)揮其抗腫瘤功能。
受到免疫細(xì)胞外泌體具有免疫激活作用和腫瘤細(xì)胞外泌體具有腫瘤組織歸巢現(xiàn)象的啟發(fā)，過(guò)程工程所生化工程國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室面向臨床應(yīng)用的實(shí)際需求，結(jié)合十余年顆粒劑型、疫苗遞送和腫瘤免疫的研究經(jīng)驗(yàn)，提出了淋巴結(jié)-腫瘤雙靶向型外泌體用于雙效協(xié)同腫瘤免疫治療的新策略。
嵌合型外泌體的制備及其用于雙效協(xié)同腫瘤免疫治療的機(jī)制示意圖（研究團(tuán)隊(duì)供圖）
在最新的研究中，研究團(tuán)隊(duì)選擇了具有強(qiáng)吞噬能力的巨噬細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞核進(jìn)行攝取，經(jīng)過(guò)體外免疫馴化后形成免疫激活型巨噬-腫瘤雜合細(xì)胞。該細(xì)胞分泌的巨噬-腫瘤嵌合外泌體能夠繼承兩種來(lái)源細(xì)胞的功能：一方面，借助納米尺寸被動(dòng)靶向淋巴結(jié)，依靠繼承于巨噬細(xì)胞的表面抗原提呈信號(hào)和內(nèi)部免疫激活因子，激活腫瘤特異性的免疫應(yīng)答；另一方面，繼承了腫瘤細(xì)胞的歸巢能力，主動(dòng)靶向到腫瘤組織，利用攜帶的免疫激活因子改善瘤內(nèi)的免疫抑制微環(huán)境。
通過(guò)上述空間雙重靶向和機(jī)制雙效協(xié)同的創(chuàng)新策略，能夠最大程度保證效應(yīng)T細(xì)胞在瘤內(nèi)發(fā)揮免疫殺傷，顯著提高免疫治療效果。
研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步在淋巴瘤、乳腺癌、黑色素瘤多種類型的動(dòng)物腫瘤模型上證明，嵌合外泌體可顯著抑制原位腫瘤、轉(zhuǎn)移性腫瘤及術(shù)后復(fù)發(fā)腫瘤的進(jìn)展，效果遠(yuǎn)優(yōu)于現(xiàn)有的腫瘤疫苗和T細(xì)胞回輸策略。
嵌合外泌體的體內(nèi)作用機(jī)制及在原位腫瘤模型上的療效：（A）嵌合外泌體淋巴結(jié)-腫瘤雙靶向的活體熒光成像；（B）嵌合外泌體激活淋巴結(jié)內(nèi)免疫應(yīng)答的免疫熒光切片；（C-E）嵌合外泌體在腫瘤內(nèi)改善免疫抑制微環(huán)境；（F）不同治療后小鼠原位腫瘤的生長(zhǎng)曲線及生存期曲線（研究團(tuán)隊(duì)供圖）
據(jù)研究人員介紹，上述成果仍屬于臨床前研究，實(shí)際臨床療效仍有待進(jìn)一步驗(yàn)證。鑒于制備嵌合外泌體的材料均為患者自身細(xì)胞，該制劑在臨床腫瘤個(gè)體化治療領(lǐng)域具有較好的轉(zhuǎn)化前景。目前，已經(jīng)通過(guò)醫(yī)院倫理批準(zhǔn)完成了臨床前研究，并正在與醫(yī)院合作申請(qǐng)個(gè)體化臨床治療研究。
本工作歷經(jīng)六年研究，是該團(tuán)隊(duì)又一個(gè)具備臨床轉(zhuǎn)化潛力的創(chuàng)新劑型。近年來(lái)，馬光輝研究員和魏煒研究員發(fā)現(xiàn)和創(chuàng)制了一系列藥物和疫苗遞送新劑型，在動(dòng)物模型上成功用于腫瘤、傳染病、炎癥性疾病的防治，并且部分劑型已通過(guò)醫(yī)院倫理批準(zhǔn)進(jìn)入個(gè)體化臨床前和臨床研究。
該工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目、國(guó)家自然科學(xué)基金創(chuàng)新群體項(xiàng)目、國(guó)家自然科學(xué)基金聯(lián)合基金項(xiàng)目、中科院戰(zhàn)略先導(dǎo)科技專項(xiàng)、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目、生化工程國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室開(kāi)放基金和中國(guó)博士后基金的支持。
