T細(xì)胞單細(xì)胞圖譜的研究框架和主要發(fā)現(xiàn)。（張澤民供圖）
12月17日，北京大學(xué)生物醫(yī)學(xué)前沿創(chuàng)新中心教授張澤民課題組聯(lián)合北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院季加孚、步召德課題組以及北京大學(xué)第三醫(yī)院，在《科學(xué)》上發(fā)表了泛癌癥T細(xì)胞圖譜。結(jié)合基因表達(dá)譜和T細(xì)胞受體序列，研究者系統(tǒng)刻畫了腫瘤浸潤(rùn)性T細(xì)胞的異質(zhì)性和動(dòng)態(tài)變化，并系統(tǒng)比較了癌癥類型之間的異同。
“總體而言，這一泛癌癥的單細(xì)胞圖譜為開發(fā)基于 T 細(xì)胞的癌癥治療和診斷策略提供了重要基礎(chǔ)。本研究收集了21種癌癥類型患者的單細(xì)胞測(cè)序數(shù)據(jù)，系統(tǒng)刻畫了腫瘤浸潤(rùn)性T細(xì)胞的組成和動(dòng)態(tài)，并比較了它們?cè)诓煌┓N間的共性和差異。”論文通訊作者之一張澤民告訴《中國(guó)科學(xué)報(bào)》。
張澤民指出，研究者在技術(shù)上提供了一個(gè)整合高度異質(zhì)性單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)的框架，并為未來(lái)癌癥治療的動(dòng)態(tài)研究建立了參考基線。揭示了腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞可能受到腫瘤細(xì)胞和患者個(gè)體生物學(xué)特征的影響。
研究者之前曾對(duì)三個(gè)癌種，即肝癌、非小細(xì)胞肺癌和結(jié)直腸癌完成了T細(xì)胞單細(xì)胞水平的研究，為將研究擴(kuò)展到更大的隊(duì)列和更多的癌癥類型奠定了基礎(chǔ)。在本研究中，研究者建立了有效整合基于微液滴和基于平多孔板的單細(xì)胞測(cè)序數(shù)據(jù)的方法，并結(jié)合新產(chǎn)生的數(shù)據(jù)和國(guó)內(nèi)外已發(fā)布的數(shù)據(jù)集，構(gòu)建了迄今為止最大的泛癌T細(xì)胞圖譜。
該圖譜由21種癌癥類型的316名患者的397810個(gè)來(lái)源于腫瘤、癌旁組織和外周血的T細(xì)胞的高質(zhì)量數(shù)據(jù)組成，為我們提供了一個(gè)獨(dú)特的機(jī)會(huì)來(lái)發(fā)現(xiàn)在個(gè)別癌癥中難以檢測(cè)到的罕見的T細(xì)胞亞群，并揭示T細(xì)胞分化的特有和共同路徑。結(jié)合癌癥基因組圖譜 (TCGA) 和接受免疫檢查點(diǎn)阻斷治療的患者的測(cè)序數(shù)據(jù)，研究者還探討了特定 T 細(xì)胞亞群的潛在臨床意義。
研究揭示了 T 細(xì)胞亞群的異質(zhì)性、分化譜系及其與腫瘤生物學(xué)特征的關(guān)聯(lián)。對(duì)于 CD8+ T 細(xì)胞，研究者推斷出T細(xì)胞耗竭的兩種常見主要途徑，即分別通過(guò)效應(yīng)記憶T細(xì)胞或組織駐留T細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)楹慕咝訲細(xì)胞。此外，研究者還發(fā)現(xiàn)在少數(shù)腫瘤里存在從Tc17細(xì)胞和類NK態(tài)T細(xì)胞（NK-like T cell）轉(zhuǎn)變?yōu)楹慕逿細(xì)胞。研究者還提出了除傳統(tǒng)認(rèn)為的持續(xù)TCR信號(hào)外，干擾素和TGF-β也影響了耗竭T細(xì)胞的表型。
對(duì)于 CD4+ T 細(xì)胞，研究發(fā)現(xiàn)腫瘤中一群同時(shí)具有濾泡輔助性T細(xì)胞和I型輔助性T細(xì)胞特征的T細(xì)胞，并進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)其在多個(gè)單癌種中及泛癌種中與腫瘤突變負(fù)荷正相關(guān)，提示其在抗腫瘤免疫中的重要作用。根據(jù)腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞的組成，癌癥患者可以分為終末耗竭 CD8+ T 細(xì)胞占比高與組織駐留記憶 CD8+ T 細(xì)胞占比高的兩個(gè)組群，且分別具有不同的生存預(yù)后和免疫治療響應(yīng)性，揭示了對(duì)免疫檢查點(diǎn)阻斷治療的不同響應(yīng)的潛在機(jī)制。
該研究為理解腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞多方面的功能和特性提供了新認(rèn)識(shí)，并為后續(xù)功能研究和新的免疫治療開發(fā)提供了潛在靶點(diǎn)。
