近日，中科院上海藥物研究所研究員周兵、唐煒、許葉春等，以處于臨床Ⅱ期的受體相互作用激酶1（RIPK1）變構(gòu)抑制劑GSK2982772為起始，并根據(jù)該小分子與靶蛋白的結(jié)合模式特點(diǎn)，開展基于結(jié)構(gòu)的合理藥物設(shè)計(jì)，得到一類作用于雙口袋的高活性、高選擇性的RIPK1抑制劑。相關(guān)研究成果發(fā)表于《德國應(yīng)用化學(xué)》。
細(xì)胞程序性壞死是一種受控的細(xì)胞壞死方式，RIPK1在死亡受體介導(dǎo)的細(xì)胞程序性壞死通路中發(fā)揮關(guān)鍵作用。越來越多的研究表明，開發(fā)靶向RIPK1的高活性、高選擇性抑制劑能夠?yàn)檠装Y性疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、腫瘤、膿毒血癥等的治療提供新途徑。
研究人員發(fā)現(xiàn)，在腫瘤壞死因子α（TNFα）誘導(dǎo)的U937細(xì)胞壞死模型中，該類衍生物相較于陽性GSK2982772，抑制活性均提升10倍以上，IC50值達(dá)0.5 nM以下。進(jìn)一步的晶體學(xué)研究表明，20/21號(hào)化合物同時(shí)占據(jù)了變構(gòu)口袋以及腺嘌呤核苷三磷酸（ATP）結(jié)合口袋。該獨(dú)特的結(jié)合模式，合理解釋了抑制活性的提升。
在激酶譜的測(cè)試中，研究人員發(fā)現(xiàn)，在1μM的測(cè)試濃度下，21號(hào)化合物表現(xiàn)出優(yōu)異的激酶選擇性。在小鼠藥代動(dòng)力學(xué)研究中，該化合物表現(xiàn)出良好的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，口服生物利用度>99%。在TNFα誘導(dǎo)的全身性炎癥反應(yīng)模型中，該化合物在保護(hù)小鼠體溫方面顯著優(yōu)于陽性參考GSK2982772。在LPS誘導(dǎo)的膿毒血癥模型中，21號(hào)化合物在恢復(fù)小鼠體溫、存活率以及抑制小鼠體內(nèi)細(xì)胞因子風(fēng)暴等方面展現(xiàn)出明顯優(yōu)于陽性的藥效。
該研究揭示了一類具有新穎作用模式的高活性、高選擇性RIPK1抑制劑，有望為全身炎癥性疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病等的治療提供新策略。
中科院上海藥物研究所博士研究生楊向波、路慧敏以及中科院上海藥物研究所/南京中醫(yī)藥大學(xué)聯(lián)合培養(yǎng)博士研究生謝航為該論文的共同第一作者。周兵、唐煒和中科院上海藥物研究所副研究員蘇海霞為該論文共同通訊作者。該工作得到了國家自然科學(xué)基金、上海市科委等項(xiàng)目的資助。
