移植后3個(gè)月，免疫熒光研究證實(shí)了化學(xué)誘導(dǎo)的光受體樣細(xì)胞（綠色）的存活，并且細(xì)胞與小鼠視網(wǎng)膜層出現(xiàn)整合。圖片來源：Sai Chavala
美國研究人員發(fā)現(xiàn)了一種直接將皮膚細(xì)胞重新編程用于桿狀光感受器的技術(shù)。他們將這些實(shí)驗(yàn)室制造的桿狀物移植到失明小鼠眼睛后，這些動(dòng)物能夠探測到光線。4月15日，這項(xiàng)研究刊登于《自然》。
喪失光感受器——感受光的細(xì)胞——是大部分視網(wǎng)膜疾病（老年性黃斑變性和糖尿病視網(wǎng)膜病變）的常見結(jié)果，最后會導(dǎo)致患者出現(xiàn)不可逆的失明。之前，科學(xué)家已經(jīng)能從動(dòng)物模型的皮膚或血細(xì)胞中制造干細(xì)胞，并將這些干細(xì)胞編程成光感受器，然后將其移植到動(dòng)物眼睛的后部。
在這項(xiàng)新研究中，研究者表示，有可能跳過干細(xì)胞步驟，直接將皮膚細(xì)胞重新編程為感光細(xì)胞移植到視網(wǎng)膜上。誘導(dǎo)多能干細(xì)胞重編程可能需要6個(gè)月才能使細(xì)胞或組織為移植做好準(zhǔn)備。相比之下，本研究中描述的直接重編程僅在10天內(nèi)就將皮膚細(xì)胞誘導(dǎo)成可移植的功能性光受體。 “這是首個(gè)表明直接化學(xué)改編就可以產(chǎn)生視黃醛樣細(xì)胞的研究，這為我們提供了一種新方法，治療年齡相關(guān)性黃斑變性和其他由感光器缺失引起的視網(wǎng)膜疾病?！泵绹鴩已劭蒲芯克∟EI）高級研究員Anand Swaroop說，“人們還能借此快速建立疾病模型，以便研究疾病的機(jī)制。該研究還將幫助我們設(shè)計(jì)更好的細(xì)胞替代方法?！?/p>
“我們的技術(shù)直接從皮膚細(xì)胞進(jìn)入感光細(xì)胞，而不需要中間的干細(xì)胞?！痹撗芯康氖紫芯繂T、CIRC醫(yī)療公司視網(wǎng)膜創(chuàng)新中心首席執(zhí)行官兼總裁Sai Chavala說。
在NEI 的資助下，Sai團(tuán)隊(duì)鑒定出了5種可以驅(qū)動(dòng)纖維母細(xì)胞轉(zhuǎn)化成視桿細(xì)胞樣細(xì)胞（CiPCs）的化合物，這5種化合物一起通過化學(xué)方式介導(dǎo)與桿狀光感受器細(xì)胞相關(guān)的分子通路。對小鼠胚胎纖維母細(xì)胞源CiPCs進(jìn)行基因表達(dá)圖譜分析后發(fā)現(xiàn)，新細(xì)胞的基因與視桿細(xì)胞類似。與此同時(shí)，與皮膚細(xì)胞功能相關(guān)的基因被下調(diào)。
之后，研究人員將CiPCs植入14只視網(wǎng)膜變性的小鼠的眼睛里面，以檢驗(yàn)這些細(xì)胞能否恢復(fù)瞳孔反射和視覺。他們發(fā)現(xiàn)在移植3~4周后，其中6只小鼠在低光條件下的瞳孔反應(yīng)有所改善。他們又采用厭光測試（具備視覺的小鼠傾向于偏好黑暗環(huán)境），評估了這6只小鼠的視覺功能恢復(fù)情況。結(jié)果顯示，接受了移植的6只小鼠在黑暗環(huán)境中停留的時(shí)間比失明小鼠要長。
“即使是患有嚴(yán)重的視網(wǎng)膜退化的小鼠，對移植也有反應(yīng)。”論文第一作者、北得克薩斯大學(xué)健康科學(xué)中心的Biraj Mahato說，“這些發(fā)現(xiàn)表明，所觀察到的改善是由于實(shí)驗(yàn)室制造的光感受器，而不是對宿主現(xiàn)有光感受器的輔助作用?！?/p>
“重要的是，研究人員弄清了這種直接的重新編程是如何在細(xì)胞水平上進(jìn)行調(diào)節(jié)的。這些發(fā)現(xiàn)將幫助研究人員不僅將這項(xiàng)技術(shù)應(yīng)用于視網(wǎng)膜，而且還能擴(kuò)展到許多其他類型的細(xì)胞。”Swaroop說。
相關(guān)論文信息：http://dx.doi.org/10.1038/s41586-020-2201-4
