據(jù)《科學(xué)》雜志13日在線發(fā)布的一篇最新論文，來自瑞士蘇黎世理工大學(xué)、伯爾尼大學(xué)、洛桑大學(xué)和來自愛爾蘭的科克大學(xué)組成的一支研究團隊找到了包括新冠病毒在內(nèi)的冠狀病毒的“致命弱點”。研究首次成功揭示了病毒基因組和核糖體在“移碼”過程中的相互作用，發(fā)現(xiàn)病毒對核糖體“移碼”過程存在“精細(xì)控制”，這有望促進通過干擾“移碼”過程而抑制病毒復(fù)制的藥物的開發(fā)。
病毒需要感染細(xì)胞才能復(fù)制自己，然后再感染其他細(xì)胞，進一步傳染給其他個體。病毒生命周期中的一個重要步驟是使用細(xì)胞自身的核糖體來合成其所需的蛋白質(zhì)。按照這樣的“計劃”，核糖體會根據(jù)病毒RNA基因組中的指令合成新的病毒蛋白質(zhì)。
對于健康的沒有感染病毒的細(xì)胞，核糖體“按部就班”地沿著RNA移動，一次讀取三個RNA字母。該三個字母的代碼定義了附著在生長蛋白質(zhì)上的相應(yīng)氨基酸。有時，核糖體不遵循常規(guī)讀取三個字母的步驟，而是會漏掉一兩個RNA字母。核糖體發(fā)生的這種錯位被稱為“移碼”，這會導(dǎo)致核糖體錯誤讀取遺傳密碼。
在健康細(xì)胞中發(fā)生“移碼”會導(dǎo)致細(xì)胞蛋白功能失調(diào)。然而，某些病毒，如冠狀病毒和HIV，依賴“移碼”調(diào)節(jié)病毒蛋白的水平。例如，新冠病毒嚴(yán)重依賴其RNA折疊引起的“移碼”來合成蛋白。
因此，由于“移碼”對于病毒是必不可少的，任何通過靶向RNA折疊來抑制“移碼”的化合物都可能作為一種治療感染的藥物。然而，迄今還沒有關(guān)于病毒RNA如何與核糖體相互作用來促進“移碼”的信息。
通過復(fù)雜的生化實驗，研究人員設(shè)法在新冠病毒RNA基因組“移碼”位點捕獲了核糖體。然后，通過冷凍電鏡研究發(fā)現(xiàn)，病毒RNA會形成一個假結(jié)結(jié)構(gòu)，停留在核糖體mRNA通道的入口處，在mRNA中產(chǎn)生張力并促進“移碼”發(fā)生，而新生的病毒多蛋白與核糖體通道形成明顯的相互作用。也就是說，假結(jié)與核糖體之間的相互作用引起了“移碼”的發(fā)生。
以前有研究報道，氟喹諾酮類化合物能抑制新冠病毒和其他冠狀病毒的“移碼”效率。此次研究表明，一種叫做merafloxacin的分子是更好抑制“移碼”過程的化合物。它可將新冠病毒的滴度降低3—4個數(shù)量級，且對細(xì)胞沒有毒性。
